Studien zu Alzheimer-Medikamenten und die Studien-Autoren

Ich lese gerade Aufsätze zur Akte Vioxx, veröffentlicht im Journal of the American Medical Association (JAMA). Vioxx ist jenes Rheumamittel, das die Firma Merck 2004 vom Markt nehmen musste, weil sich die Todesfälle durch Schlaganfälle und Herzinfarkte bei Vioxx-Patienten häuften. Die internen Dokumente von Merck belegen, wie die Firma systematisch Daten unterschlagen hat, auch gegenüber der Zulassungsbehörde FDA. Außerdem engagierte Merck Ghostwriter, um die Forschungsergebnisse Firmen- und PR-gerecht aufzubereiten. Anschließend bezahlte das Unternehmen willfährige Wissenschaftler, damit sie Ko-Autorschaften der Aufsätze übernahmen.

Ist Merck eine Ausnahme? Leider wohl nur hinsichtlich der Veröffentlichung interner Firmenpapiere. Schadenersatzprozesse machen es möglich.

Gestern habe ich (auf Englisch) darauf hingewiesen, dass die Beleglage für die Wirksamkeit der Alzheimer-Medikamente Aricept, Exelon und Reminyl weiterhin eher schwach ist – und dass die Industrie es bisher noch immer versäumt hat, unabhängigen Forschern ihre Daten rauszurücken, um eine Meta-Analyse mit Originaldaten zu ermöglichen. Erst dann liessen sich die Wirksamkeits-Behauptungen aus den veröffentlichten Studien tatsächlich untermauern oder eben widerlegen. Antidepressiva wurden vor kurzem auf der Basis ihrer Zulassungsdaten untersucht – mit wenig glorreichen Ergebnissen zugunsten der Medikamente.

Heute ergänze ich unsere Kritik an den veröffentlichten 22 Alzheimer-Studien um eine kleine Auszählung der Autorenschaften in den Studien:

– 18 der 22 Studien sind durch die Industrie gefördert
– Von 144 genannten Autoren (Mehrfachnennungen möglich) sind 44 Angestellte der Pharma-Firmen Novartis, Pfizer, Eisai, Shire, Janssen-Cilag.
– Mitarbeiter des Pharmaunternehmens, dessen Wirkstoff geprüft wird, sind entweder Erstautor, verantwortlich für die statistische Auswertung oder überarbeiten die Manuskripte.
– In drei weiteren Studien mit einem direkten Vergleich (head-to-head-trial) zwischen Aricept, Exelon oder Reminyl gewinnt immer das Präparat des Unternehmens, das die Studie bezahlt hat.
– In den Danksagungen verschiedener Studien erscheint PPS International Communications (Worthing, UK). Auch Oxford Clinical Communications hilft beim Schreiben.

All das kann natürlich Zufall – und auch die Autoren der Unternehmen können integre Fachleute sein. Aber ist diese Art der Forschung glaubwürdig? Zumal wenn die Gruppenunterschiede zwischen Medikament und Placebo eher klein sind und die methodische Qualität der Studienauswertung eher schlecht ist?

Alzheimer drugs – the evidence is (still) not convincing

In 2005 our research group (Institute for Primary Medical Care, Center of Psychosocial Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg) published a highly controversial paper in the British Medical Journal: Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials.

We analyzed the evidence of 22 published trials on the drugs donepezil (marketed as Aricept), rivastigmine (marketed as Exelon) and galantamine (marketed as Reminyl) and concluded, “the scientific basis for recommending donepezil, rivastigmine, or galantamine as preferred treatment for patients with Alzheimer’s disease is questionable because minimal benefits were measured on rating scales and the methodological quality of the available trials was poor.”

Our review stood in strong contrast to the reviews of the Cochrane Library of Systematic Reviews. As these reviews are usually seen as the “Gold standard of reviews”, our paper drew a whole lot of attention. Hence, this spring the debate is carried forward in the journal International Psychogeriatrics.

We were invited by the editor of the journal, David Ames, to debate the issue and to reflect once again our point of view. Mr. Ames also invited Jacqueline Birks, one of principal investigators of the Cochrane reviews on donepezil and rivastigmine, to explain the readers her conclusions.

This time we summed our paper as follows:
1. We need to develop better methods of quality assessment of clinical trials.
2. Trial data from industry should be accessible for research purposes.
3. Further research directed at the recognition of high responders before initiation of therapy with cholinesterase inhibitors is needed.
4. Against the background of the disappointing results of the trials, we need clear rules concerning initiation, evaluation and termination of therapy.

Demenz – Unterversorgung mit Medikamenten

Heute, zum Weltalzheimertag, nutzen wieder all jene die Gunst der Stunde, die die Öffentlichkeit glauben machen wollen, Alzheimer-Patienten seien unterversorgt. So wiederholt die Deutsche Gesellschaft für Gerontopsychiatrie in schöner Regelmäßigkeit, nur soundso viele Patienten mit Alzheimer bekämen die adäquate (und sie meinen damit, medikamentöse) Therapie. In diesem Beitrag in der Ärztezeitung wird mit einem Anteil von 50% aller ambulant versorgten Alzheimer-Patienten hantiert.

Pharmaindustrieerzeugtes Geschwafel wird nicht intelligent, wenn es andauernd wiederholt wird. Niemand von denjenigen, die Webseiten wie alois.de, alzheimerinfo.de oder medizinnews.de betreiben, setzt sich dem Risiko aus, seriös zu argumentieren. Dann würden deren jämmerliche Zahlengebäude nämlich zerplatzen wie Seifenblasen. Es ist grob beleidigend für jeden Behandler im Feld, wenn er mit Nonsens-Studien konfrontiert wird, die angeblich belegen, wie unterversorgt (mit Medikamenten) Demenz-Patienten sind.

Die Beweiskette: Es gibt eine Million (wahlweise 650000) Alzheimer-Fälle in Deutschland. In den Verordnungsstatistiken werden allerdings nur Antidementiva-Tagesdosen für einen Teil dieser Patienten ausgewiesen. Deswegen ist daraus der Schluss zu ziehen, der große Rest der Leute sei unterversorgt… Ein Beispiel dafür, wie solche Fiktionen produziert werden, liefert der Gesundheitsökonom Reinhard Rychlik im Auftrag des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller.

Als ob es nicht mindestens ein halbes Dutzend Gründe gäbe, die Medikamente einem alten, wahrscheinlich auch an anderen Erkrankungen leidenden Menschen nicht zu verordnen: Patienten sprechen nicht auf die Behandlung an. Patienten sind bereits in schwerem Stadium der Erkrankung. Patienten brechen die Therapie ab, weil die Nebenwirkungen zu heftig sind. Patienten sind gar nicht in der GKV versichert – und tauchen deswegen in den Verordnungsstatistiken nicht auf. Patienten weigern sich, die Medikamente zu nehmen bzw. sich überhaupt behandeln zu lassen. Von all dem abgesehen: Auch die Zweifel am Nachweis der Wirksamkeit sind keineswegs ausgeräumt.

Die insgesamt dürftige Beweisführung wird uns nun seit mehreren Jahren immer wieder aufgetischt. Gehaltvoller sind die Beiträge nicht geworden, aber die These prägt sich ein – zumal es dieser Tage sehr en vogue ist, den schlimmen Versorgungsstand von Alzheimer-Patienten zu beklagen.

IQWiG sieht Nutzen für Alzheimer-Wirkstoffe

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) veröffentlichte gestern seinen Abschlussbericht zur Nutzenbewertung der Alzheimer-Wirkstoffe Donepezil, Rivastigmin und Galantamin. Das IQWiG kommt zu dem Schluss, dass die Wirkstoffe “bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Alzheimer-Demenz den Abbau ihrer kognitiven Fähigkeiten geringfügig verzögern” können.

Allerdings ist dieser Nutzen aus der Sicht unserer Arbeitsgruppe nur dann erkennbar, wenn die methodische Qualität der wissenschaftlichen Studien außen vor gelassen wird. Wie bereits im Beitrag “Alzheimer-Medikamente – Stand der Dinge” erwähnt, bewertet das IQWiG die methodische Qualität der Studien ähnlich kritisch wie wir – kommt aber zu anderen Schlüssen.

Jetzt, im Endbericht, in der Aussage zum Nutzen, spielen methodische Mängel der Studien keine Rolle mehr. Damit entzieht sich das IQWiG leider der unbedingt notwendigen Debatte darüber, welchen Einfluss welche methodischen Mängel auf Studiendurchführung, -auswertung und -publikation haben und wie Studienergebnisse (also der vermeintliche Nutzen für die Patienten) in diesem Licht zu betrachten sind.